胰腺癌是消化系统中常见的最致命的恶性肿瘤，发布于2018年的全球癌症统计数据显示，全球每年新发胰腺癌病例约45.89万人，每年因罹患胰腺癌所致的死亡人数约为43.22万人。中国国家癌症中心2019年收集的胰腺癌的数据显示发病率为6.92/10万，新发病例约占全部恶性肿瘤的4.31%，位列第10位；病死率为6.16/10万，每年死亡病例约占全部恶性肿瘤的3.78%，位列第7位，且城市地区和农村地区相比较，发病率及病死率均较往年增多。胰腺癌发病率在全球范围内呈现出逐年上升的趋势，而且胰腺癌恶性程度极高，其病死率基本等于发病率，胰腺癌的病死率可能继续上升，将严重威胁和影响人类的身体健康。胰腺癌具体的病因及发病机制目前暂不明确，早期临床表现不明显，发展迅速、恶性程度极高且预后差，这都导致了胰腺癌的难治性和高致死率。也正是因为早期症状不典型，临床体征不明显，大多数患者确诊时已属局部进展期或出现远处转移，此情况下手术治疗机会低，效果不理想。近年来，恶性肿瘤治疗技术不断发展，胰腺癌患者的总生存期已有所延长。在这里本文将对晚期胰腺癌的治疗研究进展进行回顾和总结，从目前基本的治疗方法，探讨可能出现新的突破，为胰腺癌治疗提供新的思路 在一线治疗中，用于治疗晚期胰腺癌的有效方案相对其他恶性肿瘤较少。晚期胰腺癌一线治疗更新较少，几种化疗药物单独或联合使用，都显示出无明显无进展生存期的改善，最主要表现为无总体生存期的改善。直至1997年吉西他滨的批准使用之前，氟尿嘧啶一直是晚期胰腺癌治疗标准用药。吉西他滨较氟尿嘧啶显著提高了临床疗效、中位无进展生存期和总生存期，且具有可耐受性。 为了进一步提高晚期胰腺癌的预后，各国逐渐开展了联合用药的研究。关键的PRODIGE4ACCORD11临床试验在75岁以下的晚期胰腺癌患者中进行。比较了氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFTRINOX）方案和吉西他滨单药，FOLFTRINOX组总体生存率显著提高。然而，化疗的相关毒性，包括血液系统毒性和非血液系统毒性，FOLFTRINOX较吉西他滨单药组均更加严重。 为了减少FOLFTRINOX毒副反应，多个改良后的FOLFTRINOX试验被应用。一项荟萃分析纳入11个研究，其中共包含563例晚期胰腺癌患者，分析进展期胰腺癌患者应用改良FOLFTRINOX的效果。研究显示，转移性胰腺癌6个月和1年的总生存率分别为79.7%和47.6%，无进展生存率则分别为56.3%和20.6%，而3/4级毒性反应主要为中性粒细胞减少（23%），乏力（11.5%），腹泻（10.1%）等，较未改良组明显减少。 替吉奥，口服氟尿嘧啶类化疗药，同样被用于治疗不可切除的胰腺癌，一项Ⅲ期研究比较吉西他滨单药，替吉奥单药和吉西他滨联合替吉奥，替吉奥在改善总体生存期（OS）方面不亚于吉西他滨。改良后的FOLFTRINOX，以替吉奥替代氟尿嘧啶和亚叶酸钙（SOXIRI），在一项Ⅱ期研究中进行。SOXIRI显示出可控制的毒性和有希望的抗肿瘤效果。而且，SOXIRI的另一个好处是不需要放置中心静脉。因此，S-IROX对转移性胰腺癌也可以作为另一种治疗选择。见表1. 尽管细胞毒药物化疗为转移性疾病提供了巨大的生存优势，新型药物正在积极研究中。CPI-613，三羧酸循环抑制剂，在Ⅰ期临床试验中与改良FOLFTRINOX联合用于转移性胰腺癌的治疗，表现出生存期望，完全反应率和客观反应率分别为17%和61%。目前，该研究的Ⅲ期临床试验AVENGER500（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03504423）正在进行中，结果将备受期待。PEGPH20，可降解细胞外基质中的透明质酸，是近年来备受关注的课题，直到2019年底在Halozyme治疗中心停止开发。尽管Ⅱ期试验的数据显示，与吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合使用时，无进展生存期明显改善，但在Ⅲ期安慰剂对照随机对照研究HALO-301中，三药联合疗法未能达到OS的主要终点。 在过去10年的时间里，新辅助化疗后转化手术治疗被提出来，并越来越多的应用到不可切除的胰腺癌上，尤其局部晚期胰腺癌（LAPC）。LAPC患者既往被认为无手术指征，或者说因肿瘤侵犯动静脉致手术难度极高，而新辅助治疗可改善这种局面，主要因为：①应用新辅助化疗将肿瘤分期降至边缘可切除，或甚至可切除肿瘤，不需要行动脉切除术，②对化疗有反应或至少在新辅助治疗期间无系统进展的患者进行生物学筛选，使肿瘤的生物学侵袭性降低，③增加手术机会，实现真正的根治性（RO）切除，以改善术后生存。 在2010年，一项系统性综述和荟萃分析报告了新辅助化疗后的反应率和切除率。该系统性综述共纳入111个研究，共4394例，其中46%被归类为不可切除的患者。这些人中的大部分接受氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗（FOLFTRINOX方案当时尚未被引进）。结果显示4.8%的患者完全缓解，30.2%的患者部分缓解。在边缘可切除胰腺癌和LAPC，有33%的切除率。试验组患者的中位生存期对比可切除患者的中位生存期分别为20个月和23个月，提示不可切除患者在接受新辅助化疗治疗后总生存获益与可切除患者无明显差别。2016年海德堡团队发表了一项研究，该项研究纳入了575例接受新辅助化疗的患者，其中有292例接受了手术治疗，中位总生存时间长达术后15.3个月，见表2。 虽然以FOLFTRINOX和吉西他滨/白蛋白紫杉醇为一线化疗的疗法提高了不可切除胰腺癌的生存期，疾病进展最终发生在几乎所有患者身上。因此，为了提高这些患者的生存期，需要探索有效的二线化疗疗法。包含氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（OFF）的方案，，在CONKO-003试验中与最佳支持疗法（BSC）进行了比较，结果显示，与BSC相比，患者的生存期更长。另一方面，在Ⅲ期临床试验（PANCREOX试验）中，奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX-6）联合方案与OFF方案相似，但在OS的改善上明显低于氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（FF）方案，见表3。 为了提高伊立替康的疗效，研制了纳米脂质体伊立替康。脂质体伊立替康由脂质体纳米颗粒包裹的伊立替康的游离基组成。脂质体的设计是为了使伊立替康相较于其游离状态在循环中更长时间不被转化为其活性代谢物（SN-38）。因此，与游离伊立替康相比，肿瘤内伊立替康和SN-38的浓度更高，维持时间更长。一项全球合作Ⅲ期试验（NAPOLI-1）将FF联合脂质体伊立替康与脂质体伊立替康单药或单独的FF进行比较。脂质体伊立替康联合FF组优于FF组和脂质体伊立替康单药组，且FF联合脂质体伊立替康对比FF组在生存期的差异具有统计学意义。脂质体伊立替康被全球多个国家批准用于胰腺癌的治疗，且被认为胰腺癌吉西他滨基础化疗后的二线化疗的标准治疗。 21世纪以后，各种癌症的治疗开始转向精准治疗。针对某个靶点的分子靶向治疗已成为恶性肿瘤的新型治疗方式。分子靶向药物的优点包括特异性、在药代动力学上的可预测性，且血清半衰期相当长，这些可能使患者所需药物剂量减少。其靶点主要包括表皮生长因子（EGFR/Erb1）、血管内皮生长因子（VEGF）、人表皮生长因子受体2/人红细胞癌基因B2（HER2/ERBB2）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）。表皮生长因子受体（EGFR）与多种癌症相关的信号通路相关，在化疗/放疗耐药、血管生成和凋亡中发挥作用。在胰腺癌患者中，30%～89%的病例EGFR过表达。ｃ-ERBB-1原癌基因是编码EGFR的基因，在正常胰腺中，ｃ-ERBB-1仅在朗格汉斯细胞的胰岛中表达，但在胰腺癌细胞系中，它在高达85%的导管腺癌中过表达。 厄洛替尼是最早被食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期胰腺癌的靶向药物，其与吉西他滨联合用药对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌时，显示出较好的疗效，且不良反应均可耐受。 西妥昔单抗作为一种单克隆抗体，无论是单独使用还是与放疗联合使用，均表现出良好的耐受性，不良反应包括恶心、体重减轻、皮疹、虚弱和腹痛。Kullmann等评价了吉西他滨、奥沙利铂与西妥昔单抗（GEMOXCET）在转移性胰腺癌中作为一线疗法的临床效果。该研究显示，中位PFS为3.9个月，中位OS为7.1个月。尽管有39%的患者从治疗中获得了临床益处，但该研究得出结论，吉西他滨、奥沙利铂与西妥昔单抗的联合应用并没有提高转移性胰腺癌患者的反应率或生存率。 VEGF受体是酪氨酸激酶家族的另一个成员。VEGF使肿瘤获得充足的血液供应，从而使细胞继续增殖。VEGF过表达与预后不良有关。Hobday等开展了贝伐单抗和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂替西罗莫司联合用于晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，整个队列的中位无进展生存期和总生存期分别为8.4个月和12.6个月，其中转移性疾病患者的中位总生存期为10.1个月。较常见3/4级毒副反应分别为：中性粒细胞减少52%，嗜睡32%，腹泻18%，手足综合征18%。吉西他滨、卡培他滨、厄洛替尼和贝伐珠单抗的联合用药是可行的，毒副作用在可控范围内，并在良好的表现状态人群中显示了令人鼓舞的疗效数据。 胰岛素样生长因子（IGF）是胰腺癌中过表达的一种信号蛋白。高水平的IGF-1与高侵袭性肿瘤和不良预后相关。2015年一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验（GAMMA试验），比较IGF-1受体单克隆抗体ganitumab联合吉西他滨和吉西他滨加安慰剂一线治疗转移性胰腺癌，结果显示，与单独使用吉西他滨相比，ganitumab联合吉西他滨具有可控制的毒性，但不能改善转移性胰腺癌患者的OS。 乳腺癌基因1/2（BRCA1/2）突变发生在大约2%的胰腺癌患者中，这些患者可以尝试PARP抑制剂例如奥拉帕尼（Olaparib）和维利帕尼（veliparib）治疗。POLO试验评价奥拉帕尼对生殖系BRCA突变和铂类一线治疗后未发生进展转移性胰腺腺癌患者的维持治疗疗效。154例患者被随机分为奥拉帕尼和安慰剂组，无进展生存时间分别位7.4个月和3.8个月，但遗憾的是，实验组中位OS较对照组无明显优势，3～4级不良反应也较对照组多。基于奥拉帕尼在中位PFS上明显的优势，在2019年12月，FDA批准奥拉帕尼用于生殖系BRCA1/2突变、良好的性能状态以及至少4到6个月的化疗后无疾病进展的患者。 免疫检查点抑制剂最近被证明可以延长各种晚期癌症患者的生存，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。两种类型的免疫检查点抑制剂，即，抗细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体和抗程序性死亡受体1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体作为单一疗法或联合疗法被开发和使用。到目前为止，虽然一些免疫检查点抑制剂已经被研究作为单一疗法用于以前接受过标准化疗的不可切除的胰腺癌患者，但这些药物从未对胰腺癌产生有希望的抗肿瘤活性。据报道，伊匹单抗的临床试验对胰腺癌无效。此外，抗程序性死亡配体2（PD-L2）抗体度伐单抗或度伐单抗联合替西利姆单抗在Ⅱ期随机试验中也未能发挥预期疗效。另外，令人失望的是，免疫检查点抑制剂联合化疗，如伊匹单抗联合吉西他滨，替西利姆单抗联合吉西他滨在Ⅰ期试验中也没有发挥任何有希望的疗效。 胰腺癌目前的5年生存率在恶性肿瘤中属于较低的范畴，早期预警症状缺失、快速转移扩散、频繁突发不良事件以及患者整体性能状态评分偏低，使许多患者不适合化疗。有效的一线治疗方案，如FOLEIRINOX和吉西他滨与白蛋白紫杉醇的组合，已经提高了转移性疾病患者的整体存活率，并可能诱导部分进展期胰腺癌患者进行转换手术。对于LAPC，新辅助化疗后转化手术仍是唯一可能治愈的治疗方法，但必须整合成完整的多学科治疗序列以优化其疗效。替吉奥和脂质体伊立替康作为二线治疗药物，单独用药或联合用药均可，IRIS方案在Ⅱ期研究中获得较长的中位无进展生存，但似乎对总生存时间无明显延长，需要进一步的研究去证实。目前，靶向治疗、免疫治疗似乎在多种恶性肿瘤中取得较好效果，且不良反应低，然而目前的Ⅰ/Ⅱ期临床试验均显示未达到令人满意的效果。未来的主要方向是通过新辅助治疗后转化手术达到更高的R0切除率和治愈率，以及通过个体化治疗方案以取得更好的疗效。 肿瘤医学论坛整理自：《临床荟萃》2020年8月20日第35卷第8期01 一线化疗策略
2013年的MPACT试验中，VonHoff等报告，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇作为转移性胰腺癌患者的一线治疗方案优于吉西他滨单药。研究显示，白蛋白紫杉醇吉西他滨组的中位生存期为8.5个月，吉西他滨组为6.7个月。虽然化疗毒性反应均可耐受，3/4度中性粒细胞减少、乏力及外周神经病变更多见于吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗组。新辅助治疗后转化手术
二线治疗方式
靶向治疗
免疫治疗
总结与展望
